毕业论文论文范文课程设计实践报告法律论文英语论文教学论文医学论文农学论文艺术论文行政论文管理论文计算机安全
您现在的位置: 毕业论文 >> 医学论文 >> 正文

慢性乙型肝炎中树突状细胞的免疫功能状态

更新时间:2008-11-12:  来源:毕业论文

慢性乙型肝炎中树突状细胞的免疫功能状态
乙型肝炎;慢性;免疫学

  [摘要] 乙肝病毒(HBV)的清除依赖于强大的、多克隆的、特异的CD8+细胞毒性T细胞和CD4+T辅助细胞来对抗病毒表面抗原、核心抗原和P蛋白抗原。而且,效应T细胞通过分泌淋巴因子能够中止病毒复制而不损伤感染的肝脏细胞,这些效应T细胞需要APC用提呈的抗原、 MHC分子、共刺激分子共同激活,树突状细胞(DC)表达MHC 1类和2类分子,并能够在摄取抗原后上调细胞膜上的共刺激分子(CD40 、CD80 、CD86),只有DC能直接使初始型T细胞活化,促进Th1和Th2细胞分化,增强CTL细胞功能。有研究认为长期慢性的乙肝感染与不足的CTL细胞以及TH细胞分化比例不同有关,而这些情况均可能与DC功能损伤有关。

  [关键词] 乙型肝炎;慢性;免疫学

  DC In the Chronic Hepotitis B of Immunity Function Appearance

  Abstract:The elimination of HBV depend on the strong,multiclone,special CD8+ cell toxicity T cells and CD4+ helper T cells to antagonize the surfaceantigen of virus,core antigen and P protein antigen .Furthurmore,effective T cells can stop the replication of virus through excreting lymph gene but not damaging infectious liver cells, the activation of these effective T cells need the presented antigen of APC,MHC molecules together with stimulated molecules.DC express MHC 1 and MHC 2, and ascending up the stimulated molecules of cell membrane after taking in antigen.Only DC can activate the naive T cells and promote the differentiation of Th1 and Th2and build up the function of CTL.Some research think the long chronic infection of Hepatits B is relataed with the deficient CTL and the different differentiation ratio of TH cells,all of the status is related with the damaged function of DC.

  Key words:Hepatitis B; Chronic; Immunology

  乙肝病毒(HBV)感染机体后,体内的CTL通过杀伤靶细胞和分泌细胞因子的非细胞毒机制抑制病毒复制,因此抗病毒T细胞免疫反应的强弱,很可能成为决定急性自限性感染或慢性感染的标志。在急性感染最终清除病毒的个体中,其对于HBV的CTL反应是多克隆、多特异性的,而在慢性感染的个体,对于HBV的CTL反应很弱、几乎测不到,机体对HBV形成一种免疫耐受状态而成为慢性迁延不愈。有研究认为长期慢性的乙肝感染与不足的CTL细胞以及TH细胞分化比例不同有关,而这些情况均可能与树突状细胞(DC)功能损伤有关。

  1 CD4+和CD8+记忆性T细胞的特性和功能

  当致病原侵入机体时,体内的免疫系统产生较强的针对此抗原的免疫反应清除致病原,进入免疫反应的后期,多数效应T淋巴细胞和B淋巴细胞逐渐凋亡,但是有部分淋巴细胞分化成为长寿命的记忆性细胞,再次遭遇抗原时,可以对抗原产生很强的次级免疫反应,通过杀伤感染的细胞和分泌细胞因子来消除致病原。根据表面标志及功能,分为CD4+和CD8+记忆性T细胞[1]。在免疫系统中T细胞占有极其重要的地位,T细胞不仅有效应功能,而且是机体调节免疫功能的主体,在清除HBV中,辅助性T细胞(helper T cell,Th)和CTL都起着至关重要的作用,T细胞的活化需要两个信号:第一信号来自T细胞受体识别APC表面的主要组织相容性抗原肽复合物;第二信号是由协同刺激分子相互作用提供的,包括CD 28/B7等,这两组信号都有APC参与作用,DC是其中最强的抗原呈递细胞,其表面丰富表达主要组织相容性复合物分子、协同刺激分子B7和粘附分子,分泌IL12,从而诱导初级免疫反应,活化初始型[2]。DC广泛的分布于全身各器官,可以从外周摄取抗原,将其处理后呈递给T细胞,诱导免疫反应,因此DC是免疫反应的启动者[3]。

  2 DC的特性和功能

  DC具有异质性,有人将其分为髓系和淋巴系两大类,但至今仍无非常明确的分类标准。不同的DC担负着不同的使命。胸腺髓质中的DC参与胸腺中的阴性选择,它呈递自身抗原与MHC的复合物给T细胞,然后使能够识别自身抗原并与之有较高亲合力的T细胞克隆失能。髓系DC对T细胞免疫反应可产生强烈的刺激作用,并可分泌IL12,调节T细胞和NK细胞功能,促进Th0朝Th1方向分化,显著影响Th1和Th2的平衡[4]。DC在外周性免疫耐受中也起重要作用。淋巴系DC倾向于促进Th2分化,并可递呈源自凋亡细胞的肽片段。据此,DC可通过递呈来自体细胞的自身抗原给T细胞而诱导对自身蛋白的耐受。迁移中的髓系DC,包括LC,在遭遇外源抗原后产生活性,移向淋巴器官启动免疫反应[5,6]。DC对B细胞的生长和免疫球蛋白的分泌有重要作用。两者虽同为APC,但DC有较高MHC及共刺激因子的表达并能大量产生IL12;DC通过Fc及多聚凝集素(multilectin)受体中和抗原,B细胞则有抗原特异性免疫球蛋白受体[7]。原始B细胞仅与间质内非郎罕型DC反应,在DC分泌的IL12作用下产生抗体;DC同时调控着B细胞所产生的免疫球蛋白的种类,IL10与TGFβ诱导IgA1的生成,IgA2的表达则严格依赖于B与DC的直接相互作用,这说明DC控制着黏膜的免疫[8]。滤泡型DC直接维持激活B细胞的活力、生长与分化,生发中心含有CD11c+DC,它可携带免疫复合物,有较强的刺激B细胞的能力,DC与B细胞间作用方式也遵循双信号原则,即DC上的特异性抗原被BCR接受产生第一信号,DC上CR2L与B细胞上CR结合,这对共刺激因子提供第二信号调控体液免疫[9]。近年来,越来越多的证据表明,由DC激活的细胞免疫特别是CTL介导的免疫反应,在机体抵御恶性肿瘤和传染性疾病中发挥着十分重要的作用,而且最近DC疫苗的临床Ⅰ期、Ⅱ期试验也取得了令人鼓舞的结果,显示出DC疫苗在恶性肿瘤等疾病中的巨大前景[10]。DC是体内最强的抗原呈递细胞,成熟的DC可高表达MHC分子、协同刺激分子和粘附分子从而刺激初始型T细胞诱导初级免疫反应,同时通过分泌IL12活化NK细胞,促进Th1型细胞因子IL2、IFNr的分泌,因此DC被认为是一种很强的天然佐剂诱导细胞毒性T细胞反应,在应用于抗感染和抗肿瘤免疫过程中发挥关键性的作用[11]。目前已知,DC发挥其功能并不是固定的、程序化的,而是随着外界环境信号的不同而变化,影响因素包括:具有抗炎症性质的细胞因子的作用(如IL10、TGFB)、致病原的性质等[12]。已知在麻疹病毒感染时,DC功能下降,不能刺激同种异体T淋巴细胞增殖。Chisari发现HBV转基因小鼠DC功能正常,HBsAg特异性CTL存在,仅功能上处于静息状态,如果将经细胞因子活化的DC回输小鼠则可以打破耐受,发挥抗病毒的CTL反应[13];相反的,Akbar[14]进行一系列实验证明HBV转基因小鼠DC的MHCⅡ(1a抗原)和CD86的表达及诱导T细胞增殖效率方面远低于正常小鼠。实验用无血清培养基AIMV体外培养慢性乙肝患者DC,并比较了慢性乙肝患者与正常人DC的差别:在细胞表型上,患者DC的CD80表达显著低于正常人DC,而HLA分子及其他协同刺缴分子无明显差别;在功能上,乙肝患者的DC可刺激T细胞增殖,但其增殖能力低于正常人DC。我们知道刺激T细胞反应需要协同刺激分子CD28B7提供第二信号系统,如果缺乏将导致T细胞无能。B7家族包含两种B71(CD80)和B72(CD86)分子,到目前为止,这两种信号的具体功能分工仍不十分明确,有实验表明,CD80信号促进Th1细胞的分化,诱导细胞免疫的发生,CD80基因敲除的小鼠有正常的免疫球蛋白超家族库,如果缺乏CD86分子体液免疫将受到破坏。实验发现慢性乙肝患者DC的CD80表达低于正常人,可能与抑制了T细胞活化有关,同时可以解释MLR实验中乙肝患者DC反应下降的情况。慢性乙肝患者DC功能降低,即不能有效的将抗原呈递给T细胞诱导特异的细胞毒反应,因此不能有效的杀伤感染细胞和抑制病毒增殖,导致乙肝慢性感染状态[15]。DC广泛的分布于全身各器官,可以从外周摄取抗原,将其处理后呈递给T细胞,诱导免疫反应,因此DC是免疫反应的启动者。Chisari[16]实验中发现HBV转基因小鼠不能对HBsAg产生免疫反应,但是当将DC回输给小鼠时,可以产生正常数量的针对HBsAg的CTL,研究表明HBV转基因小鼠对HBsAg的耐受是由于T细胞无能或T细胞忽略形成的而不是由于T细胞的缺失,DC给T细胞提供了活化必需的信号,因此产生了特异的CTL。我们将DC事先以HBV C区CTL表位多肽刺激,再将刺激后的DC与自身淋巴细胞孵育,诱导CTL的产生,实验结果显示诱导后的T细胞均可分泌较高水平的细胞因子,与正常志愿者无明显差别,而与其记忆性T细胞比较分泌细胞因子的水平有显著性提高。实验揭示慢性乙肝患者外周血经细胞因子活化的DC可以诱导特异的抗HBV的T细胞反应[17]。DC作为专职抗原呈递细胞在用于抗病毒免疫治疗的方面具有很大潜能,乙肝患者的DC虽然在功能上较正常人低,但仍能表达MHC和协同刺激分子,而且可刺激同种异体T细胞增殖,且与正常人一样,经过TNFa的刺激后可分泌大量的IL12,较未知加因子刺激时增加近10倍,IL12是DC分泌的一种关键性的细胞因它能够有效的诱导特异性的CTL的产生,因此TNF的应用是DC分泌的一种关键性的细胞因子,它能够有效的诱导特异性的CTL的产生,因此TNFα的应用是DC免疫治疗的重要环节。慢性乙肝患者DC还可以刺激抗原特异的CD4+和CD8+T细胞的活化,分泌必要的细胞因子,诱导抗原特异的免疫反应。经免疫表位多肽诱导的慢性乙肝患者DC可以在体外诱导特异性效应T细胞活化,并分泌对病毒清有重要作用的细胞因子[18]。因此理论上,将这种经诱导的DC回输至患者体内,可有望打破机体免疫耐受,清除体内的HBV。
3 小结

  总之, DC是体内重要的一类抗原呈递细胞,与巨噬细胞、B细胞抗原呈递功能不同, 只有DC能够刺激初始型T细胞使之分化、激活,后者影响机体的细胞和体液免疫系统,因此,DC被认为是机体免疫反应的始动者。乙型病毒性肝炎是我国最重要的传染病之一,已有多项对DC生物学特征、与其他免疫细胞关系研究,临床医生评价DC在乙肝患者的功能、数量及临床意义,并有学者尝试应用体外激活的特异性乙肝病毒的DC回输治疗乙肝。Susanne Beckebaum等人[19]对慢性乙肝患者新鲜外周血中的PDC1与PDC2及培养后成熟DC1研究中发现:PDC2比例明显升高,PDC1比例明显下降,PDC1/PDC2比值不足正常人的1/2,经细胞因子诱导成熟的DC1表面共刺激分子CD80与CD86表达低于正常对照人群(P<0.006),分泌IL12水平下降,经MLR后IL10分泌量与正常人没有差别,但是INFγ产量减少,并发现有患者出现在培养DC细胞中出现乙肝病毒活动征象,用半巢式PCR方法发现其中2例患者于DC1中有乙肝病毒cDNA存在,并有明显病毒复制存在。研究还发现病毒复制患者的IL12水平最低、INFγ产量和CD80表达也最少,而在培养液中没有病毒颗粒的患者中(7/13),IL12和INFγ产生较多,CD80表达最高。利用非病毒性肝病(如酒精性肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、自免性肝炎等)患者外周血培养评价DC功能表明这些患者DC细胞有正常的共刺激能力。这也说明慢性乙肝患者DC细胞功能减低并非因为肝病继发引起而是与乙肝病毒感染有关。DC不仅是宿主抵抗病毒的细胞,还可以作为载体使病毒传播和逃避免疫损伤[9]。

  参考文献:

  [1] 唐艳萍,邵沂.慢性乙型肝炎患者外周血树突状细胞免疫功能的研究[J].兰州医学院学报,2002,28(4):58.

  [2] 邢利和,王福生.慢性乙型肝炎患者树突状细胞的培养鉴定和功能特点[J].中华传染病杂志,2001,19(6):348351.

  [3] 李健,熊灵军.乙型肝炎患者外周血T淋巴细胞亚群的检测[J].新消化病学杂志,1993,1(2):7778.

  [4] Alexander G J M. Contrsting relations beteen sappressorcell function and suppressorcell number in chronic liver disease[J]. Lancet,1983,8337:1291.

  [5] 刘枫.乙型肝炎患者自发性抑制性T细胞功能及其与T细胞亚群的关系[J].中华医学杂志,1986,66(9):514.

  [6] 王磊.慢性活动性乙型肝炎CD4+ /CD8+比值与体液免疫关系的探讨[J].山东医科大学学报,1993,31(1):1719.

  [7] 李用国,罗云萍,梁增伟,等.慢性乙型肝炎患者外周血树突状细胞对HBsAg的呈递作用[J].中华肝脏病杂志,2000,8:330331.

  [8] 邢利和,王福生,刘明旭,等.慢性乙型肝炎患者树突状细胞的培养鉴定和功能特点[J].中华传染病杂志,2001,19:348351.

  [9] 李若冰,陈红松. 慢性乙型肝炎患者外周血树突状细胞功能的研究[J]. 中华医学杂志,2002,82(13):887890.

  [10] Lee,YS; Yovn,SJ .Immune response induced by immunization with Hepatitis virus core DNA isolated from chronic active hepatitis patients[J].Immunollett.2001,78(1):1320.
  
  [11] Akbor,SM;Hoviike,N .Immune response induced by immunization with Hepatits B virus core DNA isolated from chronic active hepatits patients.Immunollett[J].2001,78(1):1320.

  [12] 贾战生,慢性乙型肝炎病毒携带者外周单个核细胞体外抗原诱导的抗体反应[J].第四军医大学学报,2000,20(7):4547.    www.lwfree.cn

  [13] 姜荣龙.CD4+自然杀伤T细胞在慢性乙型肝炎病毒感染中的作用[J].中华内科杂志,2001,65(8):510.

  [14] Belz,Gabyielle T,georg M.N.behren, etc.The CD8+ dendritic cell is responsible for inducing peripheral selftolerance to tissueassociated antigens[J].2002,Journal of Experimental Medicine 196(8) October 21:10991104.

  [15] Berger,Thomas G, Largescale generation of mature monocytederived Dendritic cells for clinical application in cell factlries[J].2002,Journal of Immunolo gical Methods 268(2)15 october:131140.

  [16] Chen M, Li YG Therapeutic effect of autologous dendritic cell Vaccine on patients with chronic hepatitis B: a clinical study[J]. World J Gastroenterd .2005 Mar 28:11(12):18061808.

  [17] ing CL ,Yao K. Generation of cytotoxicT cellagainst HBcAg using retrovirally transduced dendritic cells[J].WorldJ Gastroenterol .2003 Jul:9(7):15121515.

  [18] ranzeseo ,kennedyPT Modulationof the CD8+ TCell response by CD4+CD25+ regulatory Tcellin patients with hepatitis B Vivus infection[J]. Jvirol .2005 Mar :79(6):33223328.

  [19] Mizukostic E, sidney Jcellularimmune responses to the hepatitis B Virus polymerase J[J]. Immunol.2004 Nov 1: 173(9):58635871 .

慢性乙型肝炎中树突状细胞的免疫功能状态下载如图片无法显示或论文不完整,请联系qq752018766
设为首页 | 联系站长 | 友情链接 | 网站地图 |

copyright©lwfree.cn 六维论文网 严禁转载
如果本毕业论文网损害了您的利益或者侵犯了您的权利,请及时联系,我们一定会及时改正。