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论病毒的毒力

更新时间:2009-12-27:  来源:毕业论文
论病毒的毒力
病毒必须有宿主才可能存在,为维持与稳定自身的生存环境,病毒对其长期宿主一般是"无毒的";然而人类却又是从疾病而认识病毒的,表明病毒确实是会含"毒"的,研究病毒的致病因素与机制就是探索病毒的毒力源于何处。与人类相关的病毒众多,病毒性疾病的种类繁多与临床表现复杂,就病毒各案,各有毒力表现,难循主脉。事实上病毒虽种类繁多,但有共同的生存发展规律和类同的致病机理,病毒结构简单,若干蛋白包裹基因,"众生万象"均由蛋白而生,病毒的毒力主要源于病毒的蛋白,按此理,一切病毒与疾病之间复杂的现象是基本有椐可循的。
病毒毒力的定义:
给毒力以恰当的定义,是明确讨论的对象与范围,以及论述的意义;毒力是对生命而言的,任何对生命有害的因素都可统称为毒力,但一般概念中不包括物理因素,如温度、压力、辐射、湿度、空气等,因为对于生命个体而言,大自然的这些因素是基本恒定而安全的,不然生命无意发生。但在某些特殊的条件下,这些因素也会表现出对生命的伤害,如水火等自然灾害,用于治疗甲状腺功能亢进的同位素碘制剂是利用辐射产生毒力的特殊例子。传统概念应该以化学或生化活动为基础,导致生命变性、死亡或功能损害的作用称之谓毒力,这样我们就把物理因素排除在外了。
自然界毒物结构与成分可分为三个层次,一是重金属离子,二是化学物质,三是生物毒剂。前两类毒物是传统意义上的毒物,其作用是普遍性的,即对所有的细胞生命都有毒,如汞、碘、砷、铅、铊、铜、金、银、铁等等金属离子和苯、酚、强酸、强碱、有机磷等等化合物。金属离子的毒力基础是重金属离子自身的分子量与强离子作用,化学物质的毒力基础是化学物分子的活性基团或化学键。这两种毒力均可破坏生物大分子结构与功能,伤害细胞生命活动或终止生命。
生物毒是自然界种类与性质最复杂的毒物,是一些物种在生命活动中产生的生物大分子,其毒力的发挥有特定的范围、时间与条件,一种毒物只对某些物种与某些组织细胞有毒力;其次因由生物大分子构成,加热可以破坏其毒性;再次是一般都有抗原性,在有免疫系统物种的体内可诱发抗体反应,所以相当部分的生物毒都有对应的可发挥解毒作用的抗毒素。有植物产生的生物毒素,如乌头碱、钩吻、曼陀罗、夹竹桃、毒蕈、莽草、红茴香、雷公藤等;和动物产生的生物毒素,如蛇毒、河豚、斑蝥、蟾蜍、鱼胆、蜂毒等。病毒的毒力应该归于生物毒,更为特征的是病毒有生命,其毒性可以在作用对象中随病毒复制而增长、随传代而演化,因此病毒的毒力与入侵数量无密切相关,对感染宿主的毒性作用是动态的和可变的。
生物毒的性能依赖于毒物分子的三维结构及其活性基团,病毒的组成仅核酸与保护核酸的蛋白,包膜脂成分是从细胞"借来得",不可能出现超越细胞合成能力的分子类型与形式,因此病毒的毒力只能与这两种物质有关。尚无证据表明除外信息储存功能DNA还有其它生物活性,因此病毒中只有RNA和蛋白这两类物质,具有分子三维结构和活性基团,可作用于对应的生物活性分子,通过干扰活性,破坏构象,甚至酶切分解底物等作用而发挥毒性。
病毒生命周期中有RNA在细胞内的运动,因此不能排除病毒RNA干扰细胞而呈毒力作用,如艾滋病人CD4细胞的调亡就不能排除HIVRNA的毒力作用,但RNA很不稳定,离开细胞的RNA很易被酶解失活,也没有进入细胞的动力,所以单纯的RNA不能成为毒物。病毒的毒力主要来源于其蛋白成分,病毒蛋白可以分布在感染细胞的细胞内、细胞外和细胞膜上,因此病毒的毒力可以体现在宿主机体的各个部分。
病毒毒力的机制:
第一,细胞毒,是病毒在细胞内复制过程中产生的病毒蛋白及其相关中间产物对细胞生存状态或细胞功能状态的干扰,损害细胞的酶生化系统和细胞生物分子的活性,这是病毒对细胞的直接毒力,使细胞与病毒不相容,结果可导致细胞功能丧失或死亡,病毒也失去细胞的庇护而遭免疫系统的清除,难以持续在宿主体内存在。因此有细胞毒作用的病毒不能在宿主内长期存在或在细胞内残留,被感染的宿主也不存在"健康"携带现象而在群体中流行。人类的外源病毒群都有细胞毒作用,如出血热病毒、狂犬病毒、乙型脑炎病毒、埃博拉病毒等等;新病毒一般也有细胞毒作用而与宿主不相容,如禽流感病毒;由于细胞毒对细胞的直接破坏,有细胞毒作用的病毒引发的疾病过程往往比较严重,预后较差。
第二,免疫原,病毒蛋白均有免疫原性,可刺激机体产生相应的免疫应答,毒力与宿主的免疫病理相关,由于免疫系统不能进入细胞,因此这类毒力只能发生在细胞水平上和细胞外,在病毒的生活周期中包膜蛋白不可避免地会从内质网膜转移到细胞膜上,成为免疫系统清除感染细胞的靶抗原,因感染细胞免疫溶解而造成组织细胞的损害。这种毒力的诱因是病毒的包膜蛋白,毒力强度与免疫系统反应的程度成正比,与感染细胞的数量有关。流感病毒的毒力就是体现在其包膜蛋白的免疫原上,因此每次流感病毒流行主要原因在于包膜蛋白N和H的免疫原变异。单纯疱疹、水痘、巨细胞病毒、腺病毒、乳头状病毒、轮状病毒、冠状病毒、风疹病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、甲肝病毒、乙肝病毒、脊髓灰质炎病毒等一大类病毒的毒力均表现在病毒蛋白的免疫原上。
免疫原毒力作用也可表现在细胞外,由感染细胞分泌或感染细胞溶解溢出的游离病毒或病毒蛋白与相应抗体形成免疫复合物,可以在肾脏、肝脏、肺脏、关节、皮肤等毛细血管上皮或基底膜沉淀下来,引起这些组织的免疫炎症反应,造成全身性的免疫复合物病。
由于免疫原毒力取决与特异免疫反应的发生,因此这类病毒性疾病的潜伏期比较稳定,一般在10天左右;而因细胞毒毒力的病毒性疾病潜伏期就不易确定,取决于病毒增殖的程度以及侵犯的细胞数量;兼有两种毒力的病毒性疾病程中有免疫原毒力的参与,往往有个病情加重阶段。长驻病毒群只有免疫原毒力,因此所致疾病的病程较有规律性,而外源病毒群因兼有两种毒力,病情往往要复杂严重些。
病毒毒力的控制主要靠免疫系统控制病毒的综合作用,外源病毒最终可被彻底清除,而长驻病毒被有效的免疫系统所局限化,残留病毒与免疫压力形成动态平衡,是某些病毒感染可造成终生免疫的机理。
影响病毒毒力的因素
侵袭力与复制率,病毒的包膜蛋白是入侵细胞的"钥匙",决定病毒特异的亲细胞性,如乙肝病毒只能通过表面抗原入侵肝细胞,流感病毒只能通过神经氨酸酶入侵上呼吸道上皮细胞,狂犬病毒只能入侵神经细胞,SARS病毒入侵肺上皮细胞,HIV病毒入侵巨噬细胞,出血热病毒入侵血管内皮细胞;包膜蛋白与相应细胞膜上配体亲和力和穿透率,结合病毒的复制率,可间接增强病毒的毒力。病毒的基因与结构在生命世界中是最简洁的,再复杂的病毒其蛋白还是以个数计,病毒宁可通过包膜蛋白的变异发展新的入侵细胞种类,而不会通过扩大基因组增加新的包膜蛋白入侵别种细胞,因为这是违背病毒演化规律的,如流感病毒的亲细胞特征表明其只能入侵呼吸道上皮细胞,不会同时入侵肺泡上皮细胞的,如果真的发生这样"形式"的变异,那它就不是流感病毒了。因此从蛋白入手研究病毒与疾病的关系也是最简洁的。
病毒的侵袭力还与宿主的非特异屏障有关,如流感病毒、SARS病毒很易通过呼吸道入侵相应细胞,狂犬病毒、出血热病毒也可穿透会呼吸道上皮感染对应的细胞,乙肝病毒、HIV病毒就很难通过上述方式感染对应细胞了,因此也容易预防。
入侵细胞的种类,对于多细胞的复杂物种来说,病毒入侵的细胞对生命的重要性也决定了对病毒毒力的判断以及病毒性疾病的严重程度,如狂犬病毒入侵神经细胞只引起神经组织轻微的病理改变,但因神经细胞功能麻痹而患者致死,使细胞的损伤程度与疾病的严重程度极不相符;出血热病毒只入侵血管内皮细胞,但可使多脏器出血性损伤,因此病况表现十分严重,致死率也很高,可恢复后几乎没有后遗症;SARS病毒因入侵肺上皮细胞可致呼吸衰竭而病情危重,依靠大剂量的激素应用挽救了不少患者的生命,分析其毒力主要还是表现在抗原性上。而流感病毒只侵犯上呼吸道上皮细胞,症状再严重也不至于致死,并发脑炎或肺炎死亡是因继发其它微生物感染所致,称甲流感病毒致死是无理论依据的;疱疹病毒侵犯皮肤上皮细胞,临床表症明显但完全不影响患者生存质量,人们很少事先作预防。因此病毒的毒力对宿主生命干扰的严重程度与其入侵的组织细胞密切相关。被称为20世纪的瘟疫HIV病毒入侵的是血液中的巨噬细胞,更新很快,等免疫应答产生临床急性反应期过后,几乎所有的感染者都可"自愈",除了相应抗体血液中查不到病毒,感染者的生活质量与正常人比较可毫无区别,至于发生爱滋病是另有原因(另文再叙述)。了解病毒的毒力所在,就容易理解病毒性疾病的机理或临床表现,以及相应的预防及治疗措施。
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