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浅谈癌症化疗与妊娠

更新时间:2014-8-1:  来源:毕业论文

浅谈癌症化疗与妊娠
【摘要】

  目的:本文旨在促进对那些具有化疗作用或致畸作用的药物的开方或配方的仔细教育、管理、监督和限制性分配,以及对孕妇和育龄期妇女使用肿瘤化疗方案提出临床建议。

  结局:确保接受化疗的育龄期女性可以得到有关治疗期间怀孕风险的适当咨询,并向参与孕妇抗癌治疗的医护人员提供指南。

  证据:通过使用适当的限制性词汇(例如抗瘤药、肿瘤、妊娠)和关键词(例如癌症、肿瘤、妊娠、化疗、抗瘤药)对PubMed或Medline、CINAHL和The Cochrane Library进行检索后 ,得到了2011年已发表文献。结果用于进行系统性综述、随机对照试验/对照临床试验,以及观察性研究。研究来源资料仅限于可获取的英文摘要或文本。定期更新检索,并整合入2011年10月的指南。灰色(未发表)文献是通过检索卫生技术评估和卫生技术评估相关机构的网站、临床实践指南集合、临床试验注册以及国家和国际医学专业学会而确定的。

  价值观:使用加拿大预防性卫生保健工作组报告中所描述的标准对证据质量进行评级(表1)。

  获益、危害和成本:该指南强调正在接受癌症治疗的女性要避免妊娠,并告知提供化疗的医疗保健专业人员治疗或改善治疗方案的潜在风险。

  总结声明和建议

  总结声明

  1、由于女性怀孕的年龄推迟,越来越多的妇女在妊娠期间出现癌症。(II-2)

  2、用于抵抗癌症的化疗药物穿过胎盘后可以通过影响细胞分裂而对胚胎发育产生不良影响。(II-1)

  3、在妊娠早期暴露于此类药物尚未发现与畸形风险增加相关,但与死胎、胎儿宫内生长受限、胎儿毒性相关。(II-2)

  建议

  1、医疗服务人员应检查患者妊娠的可能,并要求在化疗期间避免妊娠。(IA)

  2、有关妊娠期间最佳处理程序的决定,包括何时分娩,应当平衡母亲和胎儿的风险。大多数权威都一致认为母亲的健康和幸福是优先考虑。(IA)

  3、妊娠期间诊断出癌症的女性应当由多学科团队来共同处理,包括肿瘤学家和/或血液病学家(取决于恶性肿瘤类型)、围产学家、家庭医生、心理医生、社会工作者和精神顾问(如果家庭需要的话)。(IA)

  本文档反映了出版时最新的临床和科学进展,可能会有变动。这些信息不应当用于决策专门的疗程或遵循的过程。地方机构可以决定修改这些意见。如果在地方水平进行了修改,则应当记录下来。在得到SOGC的书面许可之前,禁止以任何形式复制任何内容。

 

  【引言】

  在加拿大,每年诊断为癌症的120万成年人中超过9%的患者的年龄处于20至44岁,其中几乎有三分之二是女性。这可能是因为性别特异性癌症,如乳腺癌和宫颈癌,较其他肿瘤更倾向于在年轻人中出现。很明确的是,乳腺癌和宫颈癌是年轻女性中最常见的两种癌症,其发病率分别为34%和10%。甲状腺癌是第三常见的,发病率约为9%。1在这个年龄阶段的癌症可能使生育推迟或变得复杂。

 

  几乎所有的化疗药物对动物都有致畸作用。对某些药物而言,只存在实验数据。因此,在育龄期诊断患有癌症的女性应意识到在妊娠中使用癌症化疗药的相关风险。包括产科医生在内的医疗服务人员应当为妇女提供信息,开展积极的讨论、问题答疑以及提供所需的任何其他解释。

  Santucci等人2的研究提示女性希望其医疗服务人员能开展有关药物暴露潜在致畸性/生殖风险的讨论。以下是有效致畸性咨询的重要原则:

  1.及时提供信息

  2.提供关于所有潜在胎儿影响的数据

  3.提供明确的信息

  4.重复重要信息

  5.避免假设相关女性的妊娠意图

  6.解释为什么医疗服务人员会询问性行为和妊娠意图

  7.讨论生殖健康的结果。2

  这些讨论最好是由多学科小组进行,包括妇女的家庭医生、血液学家和/或肿瘤学家,以及妇产科医生。

  为了降低胎儿暴露风险,有必要在妇女开始化疗前给她们提供有关怀孕相关风险的详细和最新信息。由于近一半的妊娠是计划外的,应当讨论在化疗期间使用有效的避孕方法。迄今为止,未报告胎儿暴露于来那度胺的病例,突出RevAid程序3的有效性,并支持使用此类方法。

  妊娠期间发生癌症是罕见而棘手的,占每年妊娠的0.02%至0.1%。4,5由于生育年龄推迟,妊娠期癌症的发生率随着某些年龄相关恶性肿瘤的发病率的增高而升高。5妊娠期间最常诊断的癌症是乳腺癌、宫颈癌、甲状腺癌、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。4

  虽然在妊娠期间手术通常是安全的,但是有关细胞毒性药物安全性的信息很少,而它们常常是癌症最佳治疗所需的。4,6抗癌药物的目标是通过不同的机制阻止细胞分裂和细胞生长。这样的机制使它们对妊娠早期发育中的胚胎构成了直接威胁。由于妊娠期癌症患病率低、癌症孕妇终止妊娠率高,以及在关键胎儿阶段放弃治疗,因此有关癌症治疗后妊娠结局的知识是有限的。有关妊娠期间产妇化疗对胎儿安全性的影响的证据稀缺,仅限于小型的回顾性研究和病例报告,往往可信度不足,导致其结果难以解读和推广。此外,由于细胞毒药物通常是多种药物治疗方案中共同给予的,因此难以估计每种单独药物的潜在致畸作用。7与这些稀缺的信息相反,大量的动物研究显示,大部分癌症化疗药具有很高的致畸率。解读这些实验数据时最主要的问题是动物实验中所用的每kg(或m2)剂量相当高,不能将这些数据经验外推到人体。

  有些问题突出了面临药物治疗的产妇的问题。估计有50%的妊娠是计划外的,因此很多妇女在意识到其怀孕之前就已经暴露于致畸剂了。8此外,即使在危及生命的情况下,女性也可能由于害怕暴露于药物可能损害其胎儿而拒绝治疗。9

  在妊娠期间诊断癌症后,产妇、其家人及医疗团队需要做出复杂的治疗决策,却往往没有确切的证据来支持。如果没有关于孕妇化疗的标准化指南,就可能会损害妇女健康或发育中胎儿的健康。

  【避孕】

  在20世纪50年代和60年代早期,全球发现沙利度胺的不利影响,从而明确证明在开处和分配化疗药和潜在致畸药物时,需要谨慎教育、管理、监测和限制销售。胎儿暴露于致畸药物的破坏性影响不仅限于沙利度胺:己烯雌酚在加拿大市场被撤退,异维A酸胶囊只能通过一个公司赞助的避孕项目来获得。2,4,5,10

  除了意识和教育之外,医疗保健专业人员和患者还必须检查患者的妊娠风险,包括生育和/或绝经状态(同时考虑既往化疗和年龄)、与男性伴侣的性行为频率或潜力,并且要意欲避孕。

  完成妊娠风险评估后,患者和医疗服务人员必须谨慎考虑避孕方式的有效性和可用性、患者以往的选择和依从避孕方案的积极性、依从率、易用性、成本、副作用情况(考虑到疾病状态和化疗方案)以及获得紧急避孕的能力后,充分讨论避孕方法。

  当完成避孕计划后,医疗服务人员应经常检查患者对所选方法的依从性和满意度。对包括青少年患者在内的高危人群,可能还需要考虑其他问题。可以通过实施有效控制的分配项目如RevAid,来实现这种对所有育龄期女性胎儿致畸剂暴露的额外支持和最佳预防。3

  【畸形学定义】

  生理背景

  畸形发生是指胎儿器官的结构或功能发育不全。11从广义上讲,不可逆地影响发育中胚胎或胎儿正常生长、结构或功能的表现都定义为具有致畸性。12已知的致畸原包括环境因素(如辐射)、某些病毒(如风疹)、化学物质(如酒精)和治疗药物(如沙利度胺和异维A酸)。9致畸效应在严重程度和范围上有很大差异,包括死亡(流产或死胎)、畸形、器官功能受损、生育能力受损,以及致突变性。8

  先天性畸形的定义为器官结构或功能的缺陷,发生在1%至3%的一般人群中。9在重大缺陷中,约25%是遗传起源的,65%的病因不明。9只有2%至3%的畸形被认为与药物治疗有关。8

  任何药物的致畸潜力均取决于多种因素,包括其胎盘转运程度、给予的剂量、暴露持续时间、母亲和胎儿的药物代谢的遗传差异,以及暴露的时间。

  致畸剂必须在关键的时间窗且有足够的量到达胎儿,才能对胎儿造成不良影响。8,9大多数药物通过母亲血流达到胎儿,有些因素可影响胎儿的药物暴露。大多数分子量小于500 Da的分子可轻易穿透胎盘,而分子量大于1000 Da的大分子无法轻易穿透胎盘屏障。8,9此外,包括脂溶性、极性、母亲和胎儿pH值、蛋白结合性以及母亲药物代谢特性在内的因素都可影响到达发育中的胎儿的药物量。8,9

  暴露的时间很关键,因为致畸剂产生的影响取决于发育阶段。8,9

  全或无阶段

  全或无阶段包括从受孕到体节形成的时间(平均为受孕后8-14天)。在这个阶段的损害通常会导致胎儿死亡和流产,亦或完好存活。在这个阶段致畸剂暴露可能干扰促进着床的过程,从而导致流产。但是,如果在致畸剂暴露时仍能成功着床,则预计胎儿可正常发育。这是由于这个阶段的未分化胚胎中存在全能干细胞;这些细胞可修复和恢复受损组织。一般来说,该阶段的暴露不会导致先天畸形,除非在该阶段后损害持续存在。9

  器官形成阶段

  最敏感的药物暴露阶段是器官形成阶段,大约在胚胎期受孕后2-8周。9尤其是在原肠胚形成阶段,即受孕后3-5周,组织快速分化,造成的损害将巨大而无法修复。此外,每个器官系统有各自的最易受损期。例如,神经管、心脏和肢体比上腭和耳朵受影响早。在器官形成后,生殖器、眼、中枢神经系统、造血系统又继续对致畸剂损害敏感。8,9

  胎儿阶段

  胎儿阶段始于胚胎阶段末,终于分娩,其特征是已形成器官和系统的生长和功能成熟。妊娠晚期的暴露可导致胎儿宫内生长受限和低出生体重,并可能影响某些器官的大小或功能。8,9

  总而言之,药物的致畸潜能是动态的,受时间、剂量、致畸剂分子特性和累积暴露的影响。

  【历史事件】

  在20世纪50年代后期和60年代早期使用的沙利度胺使公众关于妊娠期胎儿暴露的观念产生了天翻地覆的变化,导致了对药物治疗和该领域广泛研究的恐惧和抵抗。在此之前,人们普遍认为胎盘可充当屏障而防止药物到达胎儿产生不良反应。8

  虽然沙利度胺最初上市时被用作安全而有效的镇静剂和止吐药,用于治疗妊娠期恶心和呕吐,但后来发现其导致畸形的频率在15%至100%,尤其是在受孕后27至50天间服用时。13,14虽然沙利度胺的畸形率很高,且有特征性的模式(短肢畸形和中枢神经系统畸形),但在好几年间,没人怀疑其有致畸性。在加拿大,有115名婴儿在暴露于该药物后有出生畸形。15因此,1962年3月2日沙利度胺从加拿大市场撤出,但某些药店直至1962年5月仍有该药出售。13,14

  【避免致畸风险】

  尽管沙利度胺的致畸风险很明确,该药和来那度胺目前的适应症包括治疗多发性骨髓瘤。它们对该病的疗效造就了人们对它们的需求。然而,它们的高致畸性风险,结合非计划妊娠的高发生率,导致在分销它们时需要安全措施来确保妊娠期间不会使用。

  在这种需求下,建立了RevAid计划3,该计划谨慎而有效地控制了沙利度胺和来那度胺的分销。只有在RevAid计划中注册过的处方师才能给患者开来那度胺和沙利度胺。RevAid注册医师被告知这些药物的风险,尤其是在妊娠期间造成的风险。在注册时,医师必须符合该计划的要求,其中包括有义务将这些药物所有的风险和收益以及RevAid计划的要求告知考虑接受这些药物治疗的患者。所有患者和医师都需要完成RevAid患者-医师同意书。此外,只有RevAid认证的药剂师可以分发沙利度胺或来那度胺。那些受过专门训练的药剂师也必须同意遵守计划的要求。

  为了获取沙利度胺或来那度胺而必须满足的条件是对育龄期女性最严格的标准。必须警告妇女生育缺陷的可能,以及由于其对他人的风险,患者绝不能与他人分享药物或在停止服药后4周内献血。为了确保避孕,RevAid计划要求女性同时使用两种避孕方法,在服药前4周开始使用,并持续到停止治疗后4周。此外,他们还必须同意在治疗前和治疗期间定期接受妊娠试验的检测。在第一次开处方前进行两次妊娠试验;在最初4周治疗期间每周完成一次妊娠试验;在常规治疗时,每4周进行定期或不定期的妊娠试验,若不常规治疗则每2周进进行一次。

  RevAid计划是一种安全而可控的方式,为不具有负面效应风险的患者提供了这些有效的药物。由于许多化疗药物具有潜在的致畸性,且育龄期女性往往需要及时的药物干预,因此需要像RevAid计划这样的指南来避免化疗期间的妊娠。

  加拿大为异维A酸建立了类似RevAid的计划。10告知患者胎儿风险,并为其同时开处两种避孕方法,且要签署一份文件来证明其依从性。然而,与RevAid计划不同,该计划不需要注册,也没有强制性随访。由于缺少这些措施,因此导致了意外怀孕和胎儿暴露于这些致畸剂,这突出了全面指南描述所有致畸物质在育龄期女性的分布的重要性。

  目前,没有关于育龄期非妊娠女性使用化疗药物的指南。需要开发类似RevAid的计划来监测化疗药物的分布并随访所有参加该计划的妇女,避免化疗期间意外妊娠。

  当在妊娠期间需要使用化疗药物时,有必要给予额外的指导。这些指导十分具有重要性。首先,它们会给医疗服务人员提供决定性的资源,并以此为基础做出治疗计划。其次,这将有助于消除患者有关妊娠期间使用化疗的常见误解;并将鼓励孕妇去寻求护理来保障自己及其婴儿的最好的长期结局。

 【癌症与妊娠】

  妊娠期间诊断癌症会把孕妇患者、其家人和医疗团队都带入进退两难的境地。妊娠期癌症是罕见的,占每年妊娠的0.02%-0.1%。4,5,16

  妊娠期间最常诊断的癌症是乳腺癌、宫颈癌、甲状腺癌、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。有关妊娠期间特定癌症的详细信息,参见表2。

  【抗肿瘤药与妊娠】

  妊娠期间治疗癌症的最大挑战是使用最佳抗癌方案治疗患者而不损害发育中的胎儿。关键是在为了争取母亲生存的最大机会,不能总是将化疗推迟到妊娠结束,而且目前的方案都尚未(通过统计学效度足够的研究)证实其妊娠期使用的安全性。

  由于分子量较低,大部分细胞毒药物可穿过胎盘到达胎儿。17,18各种抗癌药物的药理学可能受到妊娠期正常生理改变的影响,例如血浆容量增加、肾脏和肝脏消除能力增强,以及白蛋白浓度降低。相同体重非妊娠女性的相似剂量可能不足以治疗癌症孕妇。18但是,目前还不清楚孕妇是否应当接受不同剂量化疗药治疗,也没有研究搞清楚治疗方案在妊娠期间的有效性。

  妊娠早期的化疗可能增加自发性流产、胎儿死亡和重大先天畸形的风险。致畸效应取决于化疗药物的剂量、给药时间和累积暴露。胎儿畸形受暴露时孕周的影响,最易感的阶段是第2-8周,即器官发生期。在器官发生后,眼睛、耳朵、牙齿、上腭、外生殖器、造血系统和中枢神经系统仍然容易受到化疗的影响。17

  几乎所有的化疗药物在动物中都可致畸。许多化疗药物对人体的致畸风险是未知的。然而,癌症治疗后的人体畸形发生风险低于根据动物数据得出的一般估计,因为在动物中使用的相对剂量较大。估计妊娠早期暴露于化疗药的严重畸形风险为10%至20%。已经表明当排除叶酸拮抗剂(被认为是最致畸的抗癌药物)时,该风险可能会下降到约6%。17,19

  妊娠中期和晚期给予化疗药与重大先天畸形尚无关联,但可能增加胎儿宫内生长受限、低出生体重和死胎的风险。对376例宫内暴露于化疗药胎儿(大部分在器官发生后)的综述显示,胎儿死亡率为5%,新生儿死亡率为1%。其他并发症包括早产(5%)、胎儿宫内生长受限(7%)和一过性骨髓抑制(4%)。17

 

 

 

 

  最近美国登记的152名大部分在妊娠早期后暴露于化疗药的妇女的资料显示,只有一例宫内胎儿死亡和一例新生儿死亡。20畸形率为3.8%,胎儿宫内生长受限的风险为7.6%。159例活产婴儿中,只有2例出现一过性骨髓移植。一个欧洲研究比较了在妊娠中期和晚期暴露于化疗药物的患者(117次妊娠)和健康对照患者(58次妊娠)不良妊娠结局的发生率。21虽然相比此前的报告,重大和轻微畸形的发生率没有增加,但由于对照组样本太少,无法得出广泛的结论。化疗组的低出生体重率(17.9%)高于对照组(8.6%)。大多数低出生体重的婴儿是由因血液系统恶性肿瘤而接受治疗的母亲生育的。21

  对于在妊娠期较晚诊断的癌症,可以考虑推迟开始化疗得时间,并与孕周和治疗前可能的分娩取得平衡。

  重要的是,仅在妊娠中期或晚期暴露的大部分胎儿都健康出生。

  特定细胞毒性组

  烷化剂

  烷化剂通常用于多种癌症的治疗。该类化合物直接作用于细胞DNA,以防止快速复制细胞的繁殖。其作用并不局限于细胞周期的特定阶段。常用的包括环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、氮芥、甲基苄肼。22

  环磷酰胺常用于治疗乳腺癌、卵巢癌和非霍奇金淋巴瘤。Avilés等人23报告了11例妊娠早期接受含环磷酰胺方案治疗患者的健康妊娠结局。23另有5例患者妊娠早期暴露于环磷酰胺,出现了一些先天畸形,包括大脚趾缺失、单支冠状动脉、肛门闭锁、脐疝、恶劣、多眼缺陷和食管闭锁。24-28其中还包括一对双胞胎婴儿,其男性单胎有先天异常,后来在11岁时出现甲状腺癌,并在13岁时出现III级神经母细胞瘤。28其双胞胎妹妹未受暴露的影响,在研究时仍正常发育,提示对药物代谢为药物活性形式的药物遗传学效应不同。在妊娠中期和晚期的环磷酰胺暴露越来越常见。一项研究考察了在妊娠中期和晚期因不同恶性肿瘤接受治疗的61名患者的结局,发现59例胎儿出生时无畸形。21一名还接受阿霉素治疗母亲的婴儿出生时后髋关节半脱位,另一名暴露于EFC方案(表阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶)的婴儿出生时后直肠闭锁。其他110名妊娠中期和晚期暴露于包括环磷酰胺的多药方案的患者,产生了105例的正常分娩和5例先天性畸形:1例宫内死亡,尸检正常,1例新生儿死于自身免疫性疾病,1例婴儿患有IgA缺陷症,1例有幽门狭窄,1例有前脑无裂畸形。207例发生宫内生长受限(6%)。另外81名在妊娠中期和晚期接受FAC方案治疗的乳腺癌的有3例女性分娩先天异常的婴儿,包括1例唐氏综合征、1例婴儿患有输尿管反流,另一例有马蹄内翻足。29,30最后,28名在妊娠中期和晚期因乳腺癌接受不同的含环磷酰胺方案治疗的患者都正常分娩,结局正常。31该信息提示妊娠中期或晚期暴露于环磷酰胺可能不增加不良反应的风险。

  妊娠期间达卡巴嗪暴露最常发生在给予ABVD方案,或与MOPP、ABVD或MOPP/AVD方案联合使用时。在妊娠早期后接受ABVD治疗淋巴瘤的19名患者中,出生了17例健康婴儿,以及2例先天性畸形的婴儿:1例婴儿有斜头畸形,1例婴儿有第四和第五指畸形。20在其他12个接受ABVD(83.3%)、MOPP/ABVD(8.3%)或MOPP/ABD(8.3%)方案治疗淋巴瘤患者的报告中,所有都正常分娩,结局健康。32通过这些有限的信息,似乎在妊娠较晚期暴露于达卡巴嗪与特定的某组畸形并不相关。不能推荐在妊娠早期的使用。

  有2个在妊娠期间使用异环磷酰胺联合阿霉素治疗尤文肉瘤的病例报告。33,34一例暴露在妊娠中期,另一例暴露发生在妊娠晚期。两例的妊娠结局都正常。由于缺少有关异环磷酰胺的信息,因此推荐使用研究更充分的替代药物。

  14个病例报告了MOPP治疗,包括暴露于烷化剂氮芥和甲基苄肼。21,32,34,35一名在妊娠早期接受治疗的患者产下一个脑积水婴儿,在出生4小时后死亡。35妊娠中期暴露于MOPP/ABV造成胎儿双侧第二和第三趾部分性并趾畸形。21Avilés等人描述的12例发生于妊娠早期的对MOPP/ABV或ABVD的暴露剂量不明确的病例,但他们的结局都正常。32这些数据表明在妊娠中期和晚期时氮芥和丙卡巴嗪与风险增加不相关。

  铂化合物

  铂化合物形成DNA加合物,导致DNA交联。DNA交联可抑制复制、转录和其他细胞核功能。这些事件联合起来可阻止细胞增殖,最终阻止肿瘤生长。顺铂和卡铂是最常用的铂化合物。

  时常有报告描述妊娠中期和晚期的铂类暴露。4名宫颈癌患者在妊娠期间被诊断,并在妊娠中期接受铂类治疗,均产下健康婴儿,没有发生先天性畸形。36-39另有3例患者因小细胞肺癌接受治疗,2例因卵巢癌接受治疗,均在铂类暴露后产下健康婴儿。40-42最终,因不同恶性肿瘤接受多种方案治疗而暴露于铂类的7名患者产下的7个婴儿中,有6个是健康的。只有1名婴儿出生时有先天性听力丧失,这是由于来自父母的遗传因素而导致的。20尚未发现在妊娠中期和晚期使用铂类与任何胎儿不良影响的风险增高相关。

  由Cardonick等20人报告的5名在妊娠中期和晚期暴露于铂类药物的患者中,4名妇女患卵巢癌,均产下健康婴儿。1例中枢神经系统恶性肿瘤的妇女是唯一报告不良妊娠结局的,出现了胎儿自然流产伴腹裂

  虽然证据有限,但在妊娠中期和晚期暴露于铂类似乎并不增加重大畸形的风险。

  抗代谢药

  抗代谢药是小分子化合物,用于治疗白血病、淋巴瘤和乳腺癌。它们可充当DNA或RNA合成时的假底物,从而抑制细胞代谢。该过程不依赖细胞周期的阶段。该类常见化疗药物代表包括氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、氨蝶呤、阿糖胞苷、硫鸟嘌呤和巯基嘌呤。22

  已知妊娠早期甲氨蝶呤暴露与类似于氨蝶呤综合征的畸形相关,包括颅骨发育不全伴骨化延迟、眼距过宽、宽鼻梁、小颌畸形和耳部异常。43在一系列20例妊娠早期暴露的病例中,7例婴儿出现该类异常。44-52此外,有5例流产和1例骨骼异常伴两性畸形。在妊娠中期和晚期暴露于甲氨蝶呤(还有环磷酰胺和5-氟尿嘧啶)的12例患者并未显示相同类型的畸形:所有婴儿都健康出生。31由于甲氨蝶呤是可疑致畸的,因此不应当考虑将其用作一线治疗药物,且不应当在妊娠的任何阶段使用。

  一项研究报告了53例暴露于5-氟尿嘧啶的病例,其中5例发生在妊娠早期。17其中一例自然流产,6例胎儿宫内生长受限。其他婴儿的结局都正常。另有12名在妊娠中期和晚期暴露于5-氟尿嘧啶和环磷酰胺及甲氨蝶呤的患者,均有正常结局。同样,有18例在妊娠中期和晚期接受5-氟尿嘧啶治疗乳腺癌和结直肠癌的患者也都有正常妊娠结局。20Hahn等人报告在妊娠中期和晚期接受FAC方案治疗乳腺癌时的35例5-氟尿嘧啶暴露的患者中,有3例产生先天性畸形。291例婴儿出生患有唐氏综合征,1例有畸形足,1例有先天性双侧输尿管反流。由于这些都是相当常见的先天性畸形,因此作者比较了这些发病率与预期人口频率,并认为化疗可能并不是原因。作为抗代谢物,5-氟尿嘧啶不是一线推荐药物,但是在妊娠中期和晚期暴露于5-氟尿嘧啶与畸形风险增加尚无关联。

  一例因结直肠癌在妊娠早期接受治疗而暴露于卡培他滨的患者正常妊娠且结局健康。20不足以得出有关卡培他滨安全性的结论。

  在因白血病而接受不同的含阿糖胞苷方案治疗的9例患者中,5例在妊娠早期暴露,未报告先天性畸形。23另有两例在妊娠中期和晚期接受阿糖胞苷治疗非霍奇金淋巴瘤和急性髓系白血病的患者同样有健康的妊娠结局。20虽然信息有限,但迄今尚无证据表明妊娠期间给予阿糖胞苷会导致胎儿畸形。

  一名患者在妊娠中期和晚期接受吉西他滨治疗胰腺肿瘤,正常妊娠且结局健康。20另一名接受非小细胞肺癌治疗的患者在第28周早产,但没有出现先天性畸形。53

  抗肿瘤抗生素

  这些由微生物产生的细胞毒性物质可直接与DNA相互作用而产生抗癌活性。不同抗生素与DNA相互作用的方式有差别。

  博莱霉素可使DNA断裂,常用于ABVD方案。Cardonick等20报道了23例妊娠期间暴露于博来霉素的病例,涉及不同恶性肿瘤和治疗方案。20其中20名妇女患有淋巴瘤,其余3名患有卵巢癌。治疗都处于妊娠中期和晚期,出现了3例先天性畸形。一名婴儿出生时有斜头畸形,另一名有第四和第五指并指畸形。第三名婴儿出生时有遗传性听力丧失,其父母均为基因携带者。20另一名在妊娠晚期接受博来霉素(联合依托泊苷和顺铂)治疗畸胎瘤的患者正常分娩了健康婴儿。42妊娠中期和晚期的博来霉素治疗与任何类型的畸形都不相关。

  拓扑异构酶抑制剂

  蒽环类药物

  常用的蒽环类药物包括阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和米托蒽醌。

  Van Calsteren等人报告了若干接受拓扑异构酶抑制剂治疗的妊娠患者。18共评估了36名在妊娠中期和晚期因不同恶性肿瘤接受阿霉素治疗的患者。一名还暴露于环磷酰胺的婴儿出生时有髋关节半脱位。另一名暴露于FAC方案的患者出生时双耳有双重软骨环。其他婴儿(34/36)的结局都正常。该组另外25名患者都在妊娠中期和晚期因各种恶性肿瘤接受含柔红霉素的治疗。两个婴儿有先天性畸形:1个有双侧第二和第三趾部分性并趾畸形,另一名有直肠闭锁。其余23例结局都正常。Cardonick等人详细描述了118例因乳腺癌(98例)和淋巴瘤(20例)接受各种含拓扑异构酶抑制剂方案治疗患者的妊娠结局,治疗都发生在妊娠中期和晚期。20共观察到5个异常结局:1名婴儿患有IgA缺陷症,1名新生儿死于自身免疫性疾病,1名婴儿有幽门狭窄,1名婴儿有前脑无裂畸形,1例宫内死亡但尸检正常。在另一组11名妊娠中期和晚期接受阿霉素和环磷酰胺治疗的患者中,所有婴儿都有正常结局。31

  5名在妊娠中期和晚期同时接受表阿霉素和环磷酰胺的患者中,未出现先天性畸形。31

  一例急性髓系白血病患者在妊娠早期暴露于伊达比星和全反式维甲酸,其妊娠结局正常。54然而,另有9例因不同恶性肿瘤在妊娠中期和晚期接受治疗的患者分娩了4例先天性畸形婴儿,32,55-59包括1例一过性扩张型心肌病和2例永久性扩张型心肌病。55-57由于有关胎儿心脏可能受影响的数据是不确定的,因此在妊娠期间使用伊达比星时应当谨慎。

  一名在妊娠晚期因畸胎瘤使用米托蒽醌和博来霉素及顺铂治疗的患者正常分娩,婴儿没有先天性畸形。42

  植物生物碱和紫杉烷类

  植物生物碱和天然产物,如紫杉烷类化合物,可以抑制有丝分裂或抑制细胞再生所需的酶。这些药物特异性作用于细胞M期。包括紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、长春碱和长春新碱。22

  19例(2例在妊娠早期)因治疗乳腺癌而暴露于多西他赛的患者分娩了3例先天性畸形婴儿。60两个婴儿有脑室扩大;然而,这两个病例都是在化疗给药前就已诊断的。唯一可能与细胞毒性相关的畸形是一例婴儿幽门狭窄,其母亲暴露于阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇和多西他赛。因此,在妊娠中期和晚期使用多西他赛似乎是安全的。

  19例患者因接受多药方案治疗不同恶性肿瘤而暴露于紫杉醇,出现1例先天性畸形和1例宫内或产后死亡。20如上所述,一名暴露于紫杉醇、多西他赛、环磷酰胺和阿霉素的婴儿出现了幽门狭窄。一例接受阿霉素、长春新碱、环磷酰胺、泼尼松和利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤的患者在30周时出现宫内胎儿死亡。尸检结果正常。另外24个妊娠中期和晚期因治疗乳腺癌而暴露于紫杉醇的病例中,有23个健康结局。1个先天性畸形的病例是在多药暴露后出现的幽门狭窄,如前文所述。最后,一例从妊娠20周起每周接受紫杉醇治疗的患者产下一名健康婴儿,没有先天性畸形。61这些数据提示在妊娠中期或晚期似乎可以用紫杉醇治疗。

  在妊娠中期和晚期治疗多种癌症而暴露于长春新碱的11例患者中,10例有健康结局。20如前所述,1名暴露于长春新碱、阿霉素、环磷酰胺、强的松和利妥昔单抗的婴儿在30周时死于子宫内,尸检结果正常。这些有限的暴露提示妊娠中期和晚期长春新碱治疗不增加畸形风险。

  在20例妊娠中期和晚期使用各种含长春碱方案治疗霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的患者中,2例产下畸形胎儿。20在整个妊娠中期和晚期因治疗霍奇金淋巴瘤而宫内暴露于阿霉素、博来霉素、达卡巴嗪和长春碱的患者中,分娩有一例斜头畸形婴儿。另一例暴露于相同方案的婴儿出生时有第四和第五指并指畸形。虽然迄今为止的证据表明对妊娠中期和晚期独特的长春碱治疗没有显著风险,但仍需要更多的研究。

  6例妊娠中期和晚期暴露于依托泊苷的婴儿没有出现任何先天性畸形。20,40,42一例婴儿出生有遗传性听力丧失,但被判定与依托泊苷、顺铂和博来霉素暴露不相关。虽然对依托泊苷只有有限的经验,但对妊娠较晚阶段的依托泊苷暴露尚未记录到先天性畸形。

  分子靶向药物

  最近,靶向抗癌治疗使用的增加使怀孕的癌症患者的治疗方案变得更加复杂。靶向药物的益处已在各种恶性肿瘤治疗中被充分证明,但是其在妊娠期间的安全性尚未证实。目前,只有酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼和单克隆抗体利妥昔单抗具有妊娠期间暴露的大量经验。

  有关妊娠期间伊马替尼暴露的最大量报道包含180例患有慢性粒细胞白血病的孕妇。其中125名患者有妊娠结局数据。6212个婴儿有先天性畸形,其中3例患有惊人相似的复杂畸形(脐膨出联合伴有严重肾脏和骨骼畸形),引起了人们的关注。所有的先天性畸形都与妊娠早期伊马替尼暴露相关。虽然大部分有伊马替尼暴露的妊娠很可能有成功结局,但这种暴露可能造成严重的胎儿畸形。这表明,不应当在妊娠早期给予伊马替尼。62,63

  利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆B细胞抗体,主要用于治疗弥漫大B细胞和滤泡性非霍奇金淋巴瘤。近来还被用于治疗某些自身免疫病。一个2011年的报告描述了231例与母体利妥昔单抗暴露有关的妊娠。64大部分病例由于同时使用潜在致畸药物(最常见为甲氨蝶呤)而受到混杂影响。在有结局数据的153例妊娠中,90例有活产。33例(21%)报告了妊娠早期流产,28例妊娠出现人工流产。22例婴儿早产,1例新生儿死亡。11例新生儿有血液学异常,但没有相应的感染。确定了两例先天性畸形:1例马蹄内翻足、1例心脏畸形(为室间隔缺损、卵圆孔未闭和持续性动脉导管未闭的组合)。迄今为止有限的数据表明在妊娠中期和晚期给予利妥昔单抗是安全的。

  【治疗指南】

  在妊娠早期诊断但癌症生长缓慢的患者可以较短的间隔随访至妊娠中期而无需治疗,注意疾病进展的征象。然而,当在妊娠早期诊断出侵略性强、晚期或进展性疾病时,延迟治疗可能对孕妇的生存造成不良影响。3,63-67因此,应当及时给予恰当的化疗,通常需要多药联合。但是,应当同时详细咨询,以确保孕妇及其家人了解妊娠早期化疗潜在的致畸作用。在特定情况下,可以考虑在妊娠早期给予单药化疗(首选长春花生物碱或蒽环类药物),随后在妊娠中期开始时给予常规多药治疗。这种疗法似乎是安全的;但是,仍然缺乏有关其对孕妇癌症疗效的数据。大部分多药方案可以在妊娠中期和晚期使用,而不会显著增加严重畸形的风险。在妊娠期间最常使用的是用于治疗乳腺癌或淋巴瘤患者的联合使用环磷酰胺和一种蒽环类药物的方案,发现在妊娠早期末使用这些方案是安全的。每周分次剂量化疗可能更好,可使妊娠监测更容易,也可在必要时中断治疗。6

  妊娠中期和晚期的治疗不会增加形态学先天性畸形的风险;然而,婴儿可能比预期出生时间早,且小于胎龄,某些治疗中使用的药物具有神经毒性,理论上可能影响大脑发育。应规划分娩时间以避免骨髓移植,但尚无长期发育后遗症的报道。如果可能的话,为了允许骨髓恢复,应推迟分娩至抗癌治疗后2至3周。4,69此外,由于肝脏和肾脏不成熟,新生儿(尤其是早产儿)代谢和消除药物的能力有限。化疗后延迟分娩可允许胎儿药物通过胎盘排泄。

  【产后护理】

  哺乳

  按规则,由于短期或长期安全性均尚未确立,因此分娩后使用癌症化疗药物的妇女不应当哺乳。硫唑嘌呤是一个例外,因为反复测定都未能显示其在乳汁中的累积。

  如果哺乳期的母亲需要药物治疗,由于母亲摄取的几乎所有药物都会分泌入乳汁,母乳喂养婴儿的安全性将成为一个问题。在决定药物分泌入乳汁程度的因素中最重要的是血浆蛋白结合、离子化特性和药物的亲脂性。70

  最近已经阐明乳腺中载体介导药物转运的表达和功能。例如,哺乳期乳腺高度表达乳腺癌耐药蛋白(BCRP:ABCG2),可将母体循环中的物质带到乳汁中。由于它似乎会污染母亲的乳汁,因此最初其毒物转运体的作用令人感到困惑。然而,后来表明在乳腺中的乳腺癌耐药蛋白是一种主要的维生素B2转运体。71一些有机阳离子转运体同时携带外源性化学物质和营养物质,乳腺药物转运蛋白的营养载体功能被母体的外源性化学物质借用。除了药物的上述特性如蛋白结合和离子化特性,转运体亲和力也是决定药物乳汁分泌的另一个重要因素。70

  哺乳期药物治疗,包括癌症化疗的风险评估必须考虑到有别于妊娠的几个因素。首先,乳汁介导暴露时婴儿的药物暴露平均水平通常比跨胎盘暴露时低一个数量级。其次,如果认为风险过高,母亲可以选择终止或暂时中断哺乳。第三,癌症化疗方案可以允许哺乳期妇女存储自己的乳汁以供短期使用。此外,接受化疗的癌症患者与服用非癌症相关药物的妇女对母乳喂养重要性和与之相关风险的认识是不一样的。

  有关癌症化疗药物分泌入乳汁及其造成的婴儿血浆水平的已公开的临床研究很有限。对下列癌症治疗化疗药物,有可用的母乳喂养相关信息,但证据水平不足以做出可靠的推荐。

  顺铂

  有3篇已发表的个案报道报告了哺乳期癌症患者使用顺铂的病例。72-74在各种给药后时间点测定血浆顺铂浓度,以铂计。测定的母体血浆浓度为0.8 mg/mL至约3 mg/mL(以血浆铂水平计),但母体血浆比值范围很大,从几乎为0(乳汁水平低于铂检测下限)至1.1。在非哺乳期患者的顺铂药代动力学研究表明,100 mg/m2(高治疗剂量)给药后平均血浆铂浓度约为3.91±1.41 mg/mL。75假设母体血浆比值为报告的最高值(1.1),婴儿将接受4.3 mg/kg/天的铂。综合来看,哺乳期顺铂安全性/毒性的证据都较弱。由于顺铂的半衰期相对较长,大多数专家建议中止哺乳,但结合哺乳获益的数据和缺乏明确的毒性数据,可能需要重新审视目前的建议。

  环磷酰胺

  有3个有关哺乳期使用环磷酰胺的病例报告;然而,没有乳汁中环磷酰胺水平的定量数据。76-78一名患白血病的妇女在6周内每周接受静脉给药的环磷酰胺800 mg和长春新碱2 mg,此外还有泼尼松龙(30 mg/天)。在该疗程内她给4个月大的婴儿哺乳,在治疗结束时发现婴儿中性粒细胞减少,但在停止哺乳后恢复正常。76另一名伯基特淋巴瘤患者每日接受静脉环磷酰胺6 mg/kg治疗。婴儿在出生23天后出现中性粒细胞减少和血小板减少,持续3天。这些报告中有限的信息提示环磷酰胺不适于哺乳期使用。77

  阿霉素

  在接受阿霉素70 mg/m2(静脉给药90 mg)治疗的妇女的乳汁中检测到该药物及其活性代谢产物阿霉素醇。给药后24小时阿霉素和阿霉素醇的峰值乳汁浓度分别为128 mg/L(0.24 mM)和111 mg/L(0.20 mM)。72蒽环类药物无法口服吸收,基于峰值水平推算婴儿得到的剂量可能低于体重调整剂量的2%。然而,安全性数据过于缺乏,无法对此做出可靠的建议。

  一名患有急性早幼粒细胞白血病的28岁女性在妊娠和哺乳期间接受化疗。79在第一次巩固治疗后,她在34孕周时产下一个健康的婴儿。分娩后接受第二次巩固治疗。随后,她接受了第三次巩固治疗,静脉输注依托泊苷(80 mg/m2/day:1-5天)和其他药物,包括米托蒽醌(6 mg/m2/day:1-3天)和阿糖胞苷(170 mg/m2/day:1-5天)。依托泊苷输液后峰值乳汁浓度为580 mg/L至800 mg/L,在24小时内迅速下降直至检测不到。在治疗结束后3周继续母乳喂养,没有不良事件。

  上述妇女的米托蒽醌乳汁浓度在第三次给药后迅速升至120 mg/mL。在末次(第三次)给药后7天,米托蒽醌乳汁浓度降至约20 mg/mL,并在末次给药后4周仍维持在该水平。79

  母亲口服伊马替尼(400 mg/天)后,乳汁浓度约为0.5 mg/mL至3.2 mg/mL。其活性代谢产物也在相近的浓度范围内(1 mg/mL至2.5 mg/mL)。有一例母亲在母乳喂养期间接受伊马替尼治疗的病例,婴儿没有不良事件。80-83

  甲氨蝶呤

  一名患有绒癌的25岁女性口服甲氨蝶呤22.5 mg(15 mg/m2/天)。在两种不同给药情况下,乳汁样本中的甲氨蝶呤峰浓度为2.6 ng/mL。84一名女性接受甲氨蝶呤65 mg(50 mg/m2)单次肌肉注射治疗异位妊娠,在随后24小时内采取的6份乳汁样本中无法检测到药物。85

  有关癌症化疗药物分泌到人体乳汁的研究很少,但是越来越多的证据压倒性地支持人类乳汁对婴儿发育多方面的切实利益。考虑到母亲所患疾病的特性,需要对母亲化疗期间哺乳的风险收益进行个体化评估。

  随访

  在治疗妊娠中期和晚期孕妇时,需要时刻谨记胎儿中枢神经系统仍在发育,治疗可能会对孩子的发展产生长期副作用。已有公开的关于妊娠期间接受白血病治疗的母亲的孩子的长期随访数据。32报告表明孩子们的心理、生理和神经系统发育都正常。同一研究还随访了暴露孕妇的孙子辈。这些孩子们的神经和心理发育都正常。未报告先天性畸形。一个综述报道了妊娠期接受治疗母亲的111个孩子,随访最长达19年。所有孩子的神经发育都正常。86

  暴露儿童继发恶性肿瘤的可能性是另一个值得关注问题。Avilés和Neri随访了84名儿童,中位年龄18岁:没有报告继发恶性肿瘤和生育问题。32然而,在一例双胞胎环磷酰胺暴露中,1个婴儿在其一生中出现了2种不同的癌症(神经母细胞瘤和甲状腺癌)。28

  迄今为止,没有其他大规模的随访。最近的登记研究报告了经治疗的母亲的婴儿是健康的,但随访时间只有几年。20

  正在进行持续观察,以便在未来几年提供全面和详细的报告。

  出生时,应检查胎盘是否遭恶性细胞侵袭。任何胎盘受侵的婴儿都应被认为高危儿,需要后续监测。Cardonick等人建议间隔6个月随访至少两年,重点针对原发恶性肿瘤。体格检查、血生化、胸部X片也可能有用。20

  【伦理方面的考虑】

  在考虑给妊娠期间癌症患者使用化疗药物治疗时,平衡母亲和胎儿利益是很重要的。应当在慎重考虑癌症类型、癌症分期、孕周、孕妇和胎儿风险以及可能的替代治疗后,为每一个患者个体化地做出妊娠期间癌症的治疗决定。

  任何情况下,终止妊娠的原因可能会是社会原因,或在某些情况下是宗教原因,但这是不可接受的。此外,大多数证据并未显示治疗性流产后母亲生存率会升高。87

  如果患者想要怀孕,且不会选择终止妊娠,则决定在妊娠期间开始化疗时应当权衡对母亲生存率的潜在影响。17临床医生应该与孕妇患者及其家人讨论其情况,提供有关恶性肿瘤、可能的治疗方案以及对母亲和胎儿风险的所有可用信息。17为了尽可能造福孕妇及其孩子、家人的生理和心理,应当尽量组建一个多学科团队,其中包括家庭医生、血液学家和/或肿瘤科医生、妇产科医生、社会工作者、心理学家,在某些情况下还需要宗教顾问。

  总结声明和建议

  总结声明

  1.由于女性怀孕的年龄推迟,越来越多的妇女在妊娠期间出现癌症。(II-2)

  2.用于防治癌症的化疗药物可穿过胎盘,并可能通过影响细胞分裂而对胚胎发育产生不良影响。(II-1)

  3.在妊娠早期暴露于此类药物尚未发现与畸形风险增加相关,但与死胎、胎儿宫内生长受限、胎儿毒性相关。(II-2)

  建议

  1.医疗服务人员应检查患者妊娠的可能,并要求在化疗期间预防妊娠。(IA)

  2.有关妊娠期间最佳处理程序的决定,包括何时分娩,应当平衡母亲和胎儿的风险。大多数权威都一致认为母亲的健康和完好是最优先的。(IA)

  3.妊娠期间诊断出癌症的女性应当经由多学科团队来处理,包括肿瘤学家和/或血液病学家(取决于恶性肿瘤类型)、围产学家、家庭医生、心理医生、社会工作者和精神顾问(如果家庭需要的话)。

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