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鼻咽癌放疗、化疗和分子靶向的综合治疗

更新时间:2015-9-25:  来源:毕业论文

鼻咽癌放疗、化疗和分子靶向的综合治疗


  鼻咽癌是我国常见的头颈部恶性肿瘤,其发病机制尚未完全明确,可能与饮食、环境和 EB 病毒感染等相关。临床上以放射治疗为主,早期患者的疗效满意,5 年生存率可达 80% 以上。然而,由于鼻咽腔位置隐蔽,临床症状表现多样,确诊时约 75%的患者为中晚期,这类患者的治疗效果欠佳,5 年生存率不到50% .治疗失败的主要原因是局部复发或者远处转移。针对这类患者,目前多采用放疗、化疗和分子靶向的综合治疗策略。

  1 放射治疗

  1. 1 近距离放射治疗加常规外照射 近距离放射治疗加常规外照射主要用于早期鼻咽癌的治疗。国内曾有报道,单纯外照射组和外照射加近距离治疗组 5 年局部控制率分别为 81. 9%和 94. 4%,5 年生存率分别为 87. 6% 和 91. 2%,后者降低了张口困难的发生率。罗英等研究显示,T1 和 T2 期鼻咽癌外照射后期联合高剂量率腔内后装治疗能提高肿瘤局控率,减少外照射的剂量及降低其并发症的发生率。

  1. 2 立体定向放射治疗( SRT) SRT 主要用于肿瘤体积较小的患者。Wu 等在多因素研究中发现肿瘤体积>5 cm3是使无进展生存率、无远处转移生存率和疾病特异性生存率下降的唯一因素。故推荐,SRT 应用于肿瘤体积小于 5 cm3的患者。
随着科学技术的进展,赛博刀技术应运而生,主要是将高精确度的机械手臂和一个实时图像相关系统安装在小型化直线加速器上,从而提供高剂量且剂量分布均匀一致。Seo 等研究发现,rT1-2 患者的总生存率得到了显着提高。

  1. 3 三维适形放射治疗 三维适形放射治疗( 3D-CRT) 技术与二维放疗技术相比,可提高靶区平均剂量 13%,从而提高局部控制率 15%.冯正富等研究显示 3D-CRT 与常规治疗比较,提高了局控率,而毒副作用并未增加。但对于形状不规则的肿瘤,3D-CRT 技术难以达到高剂量分布与肿瘤区域一致。

  1. 4 调强放射治疗 调强放射治疗( IMRT) 技术不仅可增加肿瘤区域的剂量,同时降低周围正常组织的受量。Peng 等开展的Ⅲ期前瞻性随机对照临床试验,直接对比了 IMRT 与 2D-CRT 的疗效,616 例患者中位随访期为 42 个月,IMRT 组 5 年总生存率较 2D-CRT 组高 12. 5%,5 年局部区域无复发率提高了6% .Fang 等研究显示与3D-CRT 相比,通过 IMRT 治疗的患者生活质量明显改善。上述研究结果为 IMRT 成为临床上首选的放射治疗方式提供了有力的证据。在毒副作用方面,IM-RT 技术也有明显的优势。有学者研究显示 IMRT 技术相比于2D-CRT 和3D-CRT,明显改善了鼻咽癌患者发音、咀嚼、吞咽及腮腺的分泌功能。

  近年来,Rapid Arc 和鼻咽癌容积弧形调强( VMAT) 技术作为一种新的调强方式在临床上逐步得到应用,其根本目标是提高放疗的增益比; 相比传统的 IMRT 治疗,利用一个或多个调强的锥形光束弧,在出束过程中对机架的旋转速度、MLC 叶片的形状及加速器出束剂量率进行连续变化.利用弧形野从多角度对病人进行治疗,可以让靶区得到更加适形的剂量分布,进一步减少周围正常组织的受照剂量。Lee 等比较了ARC 与 IMRT 在 18 例鼻咽癌中的治疗计划,单弧 VMAT 计划的靶区覆盖率不够,双弧 VMAT 计划可获得与 MRT 相似的靶区覆盖率,同时减少所需的 Mu 与出束时间,明显减少了治疗时间,可有效地提高临床治疗效率。

  2 化 疗法国一项 Meta 分析

  显示放化联合治疗局部晚期鼻咽癌可将 5 年生存率提高 6%,无事件生存率提高 10%,而同期放化疗疗效最佳。

  2. 1 新辅助化疗 新辅助化疗又称诱导化疗,其优点在于放疗前肿瘤血供良好,有利于化疗药物灌注瘤体,取得更好的化疗疗效; 放疗前降低肿瘤负荷,肿瘤中心的氧合程度改善,提高肿瘤对放疗的敏感性,改善放疗效果; 化疗可清除或抑制可能存在的微转移灶从而改善预后; 有利于短期内减轻由于肿瘤而引起的各种临床症状,如严重的头痛、颅神经损害等,改善患者的生活质量。Ouyang 等〔11〕的 Meta 分析纳入 6 项随机对照临床试验,结果可使化疗死亡风险降低 18%,远处转移风险降低31% ,3 年总生存率( OS) 提高 5. 13% ,但对局部区域治疗失败时间( LRFS) 无明显影响。并且亚组分析提示,含紫杉醇类药物的诱导化疗带来的获益更加明显。然而,Fonntzilas 等〔12〕采用诱导化疗联合同期放化疗并未得到满意的疗效,3 年 OS 和无进展生存期( PFS) 较单纯同期放化疗差异均无统计学意义。

  因此,诱导化疗是否可提高局部中晚期鼻咽癌的疗效尚需要进一步的研究。

  2. 2 同步放化疗 放疗技术的不断进步,鼻咽癌的局部控制率明显提高,远处转移成为制约生存率的主要因素。同期放化疗已被证实为局部中晚期鼻咽癌的标准治疗模式。Zhang等〔13〕研究显示,同期化疗使局部区域晚期鼻咽癌患者的死亡风险降低 26%,复发风险降低 33%,远处转移风险降低 29%.宣莹等〔14〕的研究显示,同步放化疗组的3 年及5 年生存率明显高于单纯放疗组,且局部复发及远处转移的风险也明显降低。

  同步放化疗在提高生存率的同时无疑也增加了毒副作用,有两项 Meta 分析结果表明,同期放化疗对鼻咽癌患者总体生存率和无病存活率有明显的效益,同时相应的放化疗不良反应的出现大多与选用的放射技术和化疗药物有关。目前,常用的同步化疗药物为单药铂类,但其剂量毒性和临床应用上存在一定限制。因此,同步放化疗药物的选择需要更多的临床研究。

  2. 3 辅助化疗 1998 年以来,同期放化疗加辅助化疗被美国国立综合癌症网络( NCCN) 指南推荐作为局部晚期鼻咽癌患者的标准治疗方式。但是,近几年来进行的多个随机临床试验,在辅助化疗是否可以在同期放化疗之外提供额外的生存获益这个问题上却得出不同的结果。Chen 等〔15〕提示,对于局部晚期鼻咽癌患者在同期放化疗后行辅助化疗,不能提高其 2 年无进展生存率。因此,2013 版 NCCN 指南已不再推荐局部区域晚期鼻咽癌患者行辅助化疗。

  3 分子靶向治疗

  3. 1 表皮生长因子受体( EGFR) EGFR 在头颈部肿瘤中通常过度表达,是与肿瘤的增殖、凋亡、分化及浸润转移密切相关的重要靶点。目前,针对该靶点的治疗药物主要包括西妥昔单抗和尼妥珠单抗。

  3. 1. 1 西妥昔单抗 西妥昔单抗是免疫球蛋白( Ig) G1 的人源化嵌合单抗,可竞争性地抑制 EGFR 及其配体的结合,阻断受体相关酶的磷酸化,进而抑制细胞生长,诱导凋亡,减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子( VEGF) 的生成,达到抗癌目的。早在 2006 年,美国 FDA 已批准西妥昔单抗用于局部进展期鼻咽癌的治疗。2012 年,Chen 等〔15〕报道的多中心单臂研究结果显示,100 例局部晚期鼻咽癌接受西妥昔单抗调强或适形放疗同期化疗( 顺铂) 的 2 年总生存率为 91%,急性不良反应可耐受。Ma 等〔16〕报道的西妥昔单抗同期放化疗 30 例局部晚期鼻咽癌Ⅱ期单中心研究结果显示,2 年无进展生存率比历史对照高。可惜,目前尚无Ⅲ期临床随机对照试验肯定西妥昔单抗的疗效。

  3. 1. 2 尼妥珠单抗 尼妥珠单抗于 2008 年 4 月在我国正式上市,是我国第一个治疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体,能竞争性结合 EGFR 受体,阻断由 EGFR 与其介导的下游信号转导通路。黄晓东等〔17〕2007 年首次报道了 137 例尼妥珠单抗联合放疗对比单纯放疗治疗局部晚期鼻咽癌的Ⅱ期多中心前瞻性随机对照研究,结果显示放疗联合尼妥珠单抗组较放疗组提高了近期疗效,同时,药物不良反应轻微,对治疗晚期 NPC 有很高的临床应用价值。目前,针对尼妥珠单抗的全国多中心Ⅲ期临床试验已开始,期待其具有理想的治疗结果。

  3. 2 血管生成抑制剂 目前,抑制血管生成药物取得显着疗效的是贝伐单抗。贝伐单抗是一种重组人源化 IgG1 型单克隆抗体,能竞争性抑制 VEGF-A( 这是迄今发现的最有力的促血管生成蛋白) 与其配体的结合,从而抑制新生血管的形成,减少肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应而发挥抗癌作用。

  Lee 等〔18〕于 2012 年报道了贝伐单抗同步放化疗治疗 46 例局部晚期鼻咽癌的Ⅱ期多中心临床研究结果,贝伐单抗的加入未明显提高疗效,出血发生率为 22%.目前,贝伐单抗已被 FDA批准用于结直肠癌、肺癌和乳腺癌患者,在鼻咽癌的治疗价值尚未肯定,需要更多的临床试验验证。

  3. 3 环氧化酶( COX) -2 抑制剂 COX-2 是环氧合酶的一个亚型,其高表达与肿瘤的发生发展密切相关。COX-2 在 NPC 组织中高表达,通过上调 VEGF 的表达而促进 NPC 血管生成,进而促进 NPC 生长,影响其预后。目前,研究最多的是塞来昔布。

  Mohammadianpanah 等〔19〕开展了一项Ⅱ ~ Ⅲ期临床研究,旨在探讨放疗同步每周顺铂化疗+低剂量塞来昔布治疗局部晚期未分化型鼻咽癌的有效性和安全性,研究分为加塞来昔布组和未加塞来昔布组。两组均同步放化疗和辅助化疗,结果发现两组临床总反应率为 100%,同步放化疗增加塞来昔布后,将 2 年局部区域控制率从 84%增加到 100%.但本研究入组例数较少,是否能将塞来昔布作为临床应用治疗鼻咽癌,还需进一步大规模、多中心的Ⅲ期临床试验。

  4 总结和展望

  IMRT 时代的到来使鼻咽癌局控率和总生存率提高,同时减少了周围正常组织的损伤,提高了患者的生活质量。化疗的多样化结合方式给中晚期鼻咽癌患者带来了福音,同步放化疗已成为标准手段,诱导化疗初见成效,辅助化疗无明显受益。

  分子靶向治疗发展迅速,前景诱人。然而,仍有一些问题亟需解决: ①放射损伤; ②诱导化疗疗效需要更多的临床研究佐证;③同步化疗的药物是否有更优的选择,在疗效肯定的前提下,减轻全身反应; ④辅助化疗对于局部中晚期的鼻咽癌是否必要或者完全否定探讨; ⑤靶向治疗的有效性及安全性。

  5 参考文献:
  1 罗 英,席许平,胡炳强,等 . 外照射联合腔内后装治疗 T1、T2 期鼻咽癌的疗效观察〔J〕。 中国医师杂志,2004; 6(1) : 64-5.http://www.lwfree.cn/

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