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SGLT2抑制剂研究现状和发展趋势

时间:2019-01-08 21:28来源:毕业论文
SGLT2抑制剂早期的发展钠葡萄糖转运蛋白抑制剂早在19世纪60年代就被发现。Ehrenkranz等[2]发现红细胞、肾脏和小肠葡萄糖的运输可以被化合物根皮苷所以抑制,这个化合物其来源于苹果

SGLT2抑制剂早期的发展钠葡萄糖转运蛋白抑制剂早在19世纪60年代就被发现。Ehrenkranz等[2]发现红细胞、肾脏和小肠葡萄糖的运输可以被化合物根皮苷所以抑制,这个化合物其来源于苹果树根皮。1987年,Rossetti等[3]就提出以增加肾脏葡萄糖的排出来治疗糖尿病的假设。大鼠实验的结果表明,胰腺部分切除大 鼠的血糖可以使用根皮苷来降低,而且根皮苷可以恢复其胰岛素敏感性,但是如果停用根皮苷这种化学物质的话,大鼠们又会再次表现出高血糖症及胰岛素抵抗的症 状。在其他患有相同程度的糖尿病的动物实验中,根皮苷再一次证明其能够能在恢复降低血糖的同时,胰岛素的分泌也得到了改善,而提示高血糖本身是促使胰岛素 抵抗及B细胞功能下降的重要因素[4]。服用根皮苷能提高正常小鼠的糖耐量,但不影响胰岛素的反应[5]。根皮苷是有效的竞争性钠葡糖转运蛋白抑制剂。然而,根皮苷不能作为治疗2型糖尿病的药物,原因有一以下几点:①药物在肠道的吸收率很低;②对于SGLT2抑制剂来说,其选择性太差, 由于它也会同时影响SGLT1,对其产生较大的拮抗作用,会使机体发生渗透性腹泻。随后,T-1095作为一种根皮苷的衍生物被发现,它也成为了第一种可 以口服的钠葡萄糖转运蛋白受体抑制剂,它在临床前试验中的表现证明了其有治疗2型糖尿病的可能性。T-1095的副作用太强而最终不得不被放弃研究,尽管 它的代谢比根皮苷稳定,但是对于钠葡萄糖转运蛋白抑制剂来说,它的选择性还是太差。[6]。之后科学家们发现在选择性方面sergliflozin和 remogliflozin拥有更良好的药理作用,随之remogliflozin临床前试验也逐步展开,但最终sergliflozin最后进入了临床 试验[7]。ser-gliflozin和 remogliflozingen更容易被胃肠道β-葡萄糖苷酶水解,因为其连接有O-葡萄糖苷。因其药代动力学、效力及副作用等原因,对这两个药物没有 进行 更进一步的研究32440

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3正在研发中的SGLT2抑制剂
从治疗的角度来看,治疗T2DM最好的肾脏葡萄糖重吸收抑制剂是选择性SGLT2抑制剂。SGLT2抑制剂也会对SGLT1进行抑制,尽管其拥有良好的 SGLT2受体选择性。若小肠上段能完全吸收SGLT2抑制剂并使其对小肠吸收葡萄糖的影响降至最低,那就能够减小对SGLT1受体的抑制作用。除此之 外,较高的生物利用度、安全性和较合适的血浆半衰期都是合格的SGLT2抑制剂所需要具备的。dapagliflozin在选择性钠葡萄糖转运体抑制剂中 是研究进度最完善的药物。dapagliflozin的一期临床试验在健康人群中逐步展开,由Komoroski等[8]科学家进行。通过其实验结果来评 价它的安全性、药代动力 学及药效参数。结果表示,dapagliflozin在健康人群中对尿糖排出量具有剂量依赖性、优秀的安全性和耐受性,且低血糖症不会发生。随 后,Komoroski等[9]将dapagliflozin的临床试验进入第二阶段,研究表明dapagliflozin在T2DM患者和健康受试者中 拥有同样效果的剂量-反应曲线。当前,dapagliflozin的研究已进入三期临床试验。一项多中心、双盲、平行对照、安慰剂控制的3期临床试 验:546例T2DM口服二甲双胍>1500mg/d且血糖控制效果欠佳的患者被分随机分为服用dapagliflozin剂量组 (2.5mg,n=137;5mg,n=137及10mg,n=135)和服用安慰剂组(1次/d,n=137)[10]。实验期间患者继续服用原二甲双 胍的剂量。在24周后安慰剂组平均糖化血红蛋白(glycosylatedHemoglo-bin-A1c,HbA1c)下降0.30%,而服用 dapagliflozin2.5、5、10mg组分别下降0.67、0.70、0.84%;dapagli-flozin组的空腹血糖下降幅度为 0.99~1.30mmol/L,与服用安慰剂组(下降幅度为0.33mmol/L)比较差异有统计学意义;论文网治疗期间dapagliflozin各组的体 质量下降达5%及以上的患者(2.5mg,18.1%;5mg,19.5%;10mg组,22.1%)均比安慰剂组多。低血糖症的发生率 dapagliflozin组与安慰剂组接近,dapagli-flozin治疗组为2%~4%,而安慰剂组为3%。dapa-gliflozin各组发 生的不良反应(如生殖系统感染等)比安慰剂组发生率高,dapagliflozin2.5mg组,11例(8%);5mg组,18例(13%);10mg 组,12例(9%),而安慰剂组为7例(5%)。Kasichayanula等[11]的研究表明,dapagliflozin联用吡格列酮、二甲双胍、 格列美脲及西他列汀治疗T2DM时具有很好的耐受性及安全性。dapagliflozin尽管联用其他降糖药物表现出很好的耐受性及安全性,在伴有心血管疾病、肾功能不全的T2DM患者中,其安全性、药动学、药效学等相关研究还要进一步进行。 SGLT2抑制剂研究现状和发展趋势:http://www.lwfree.cn/yanjiu/20190108/29015.html
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