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亚硝基-烯反应过程中手性控制研究

时间:2018-01-11 17:13来源:毕业论文
论文研究的亚硝基-烯反应,已经在全合成天然产物的过程中表现出很好的应用价值。我们合成了酰基Nitroso底物,尝试分子内的亚硝基-烯反应,构建四氢吡咯类化合物,考察反应过程中
摘要:手性药物在新药中越来越受到重视。发展高效经济的不对称合成路线将会大大促进手性药物的研究。Nitroso是有机合成中一类重要的反应中间体,它在杂hetero-diels Alder 反应和亲电取代反应中表现出丰富的化学用途并有广泛的应用,可能合成许多功能有机分子。本毕业论文研究的亚硝基-烯反应,已经在全合成天然产物的过程中表现出很好的应用价值。我们合成了酰基Nitroso底物,尝试分子内的亚硝基-烯反应,构建四氢吡咯类化合物,考察反应过程中的手性控制,进而探索该反应在手性药物中间体合成中的应用。17516
关键词:手性药物;亲电取代反应;杂Diels-Alder 反应;Nitroso-ene 反应;立体化学
Stereochemistry Induction in Nitroso-ene Reaction
Abstract: Chiral drugs have been paid more and more attention in the area of new drugs. The development of efficient asymmetric synthesis will greatly improve the research of chiral drugs. Nitroso is an important intermediate in organic synthesis. There is wide use in hetero-diels Alder reaction and in Electrophilic substitution reaction. Nitroso-ene reaction have been found great application in natural products. We synthetic acylnitroso substrate, try intramolecular carbonyl nitroso-ene reaction, observe chiral control of nitroso-ene reaction, and then explore  the reaction used in the synthesis of the chiral drug intermediates.
KeyWords:chiral drugs; electrophilic substitution reaction; hetero-diels Alder reaction; nitroso-ene reaction; stereochemistry
1  前言 4
1.1 Nitroso ene反应的研究背景•4
2 文献综述与方案论证5 源自六/维-论;文;网!加7位QQ324,9114 www.lwfree.cn
2.1 文献综述 •5
2.1.1酰基亚硝基中间体的简介5
2.1.2酰基亚硝基中间体的应用5
2.1.3 Ene 反应•6
2.1.4不对称反应8
2.2 方案论证•10
2.3 确定实验路线•11
3 实验部分•15
3.1 试剂及仪器•15
3.1.1 试剂•15
3.1.2 仪器•17
3.2 实验法 18
3.2.1 (E)- 2-丁烯羟氨甲酸酯的合成18
3.2.2 (E)-1,苯基-2-丁烯羟氨甲酸酯的合成•25
4 实验讨论•32
4.1 (E)-2,丁烯基羟基氨的合成过程32
5 结论•35
致谢•36
参考文献•37
附录•38
 1.前言
1.1 Nitroso ene反应的研究背景
多数带有手性中心的化学小分子药物中只有一种对映体与受体的亲和力强、活性高、疗效好、副作用小,而另一种对映体不仅没有药效,而且可能抵消部分有效对映体的作用,甚至产生严重不良反应。近年单一对映体手性药物的研究不断升温。目前单一对映体手性药物的销售额持续增长,过去十年手性药物的市场份额已由27%增至6l%。
正在开发的药物中,单一对映体手性药物占50%。临床试验药物中80%为单一对映体。近年手性技术主要用于药物中间体的制备。手性技术通常是对化学合成路线中某个手性中间体进行不对称合成或拆分,再合成单一手性药物。自从1973年由Kirby首次报道nitroso的化学反应以来,Diels-Alder加成反应已经有很多研究,而可直接烯丙基胺化的nitroso-ene反应,远远落后,烯丙基胺的在α-,β-氨基、生物碱和碳水化合物及衍生物方面有广泛的应用。
Acylnitroso-烯反应是Keck和Kirby两个小组独立发展起来的。其中最经典的两步串联反应产生acylnitroso活泼中间体可以相应的D-A反应加合物加以确定。虽然他们的两步反应也能实现烯反应(ene 反应),但具有一定的挑战性。由于其高反应的活泼中间体acylnitroso只能是通过原位生成,可以方便地通过从用高价碘酸盐来氧化酰基羟铵衍生物来是实现。 源自六/维-论;文;网!加7位QQ324,9114 www.lwfree.cn
因为初步形成的羟胺类化合物容易产生分解反应,如氧化,歧化,消除反应等,在原有的D-A反应中的氧化步骤并不促进acylnitroso烯反应。值得注意的是,有报道称,反应进展缓慢的一个可能原因是acylnitroso烯化反应无法确定合适的氧化剂来原位生成nitroso,研究发现通过使用二氯化铜或三氯化铁作为催化剂,过氧化氢作为氧化剂,发现烯反应产率有所提高。这种新的合成方法,提供了直接多种官能团的烯化反应,使得不对称分子acylnitroso烯化反应的进一步研究成为可能。 亚硝基-烯反应过程中手性控制研究:http://www.lwfree.cn/yixue/20180111/19201.html
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